Данные III фазы нового перорального препарата китайского производства, полученные в NEJM, показывают эффективность, не уступающую Паксловиду.

Ранним утром 29 декабря журнал NEJM опубликовал онлайн результаты нового клинического исследования III фазы нового китайского коронавируса VV116. Результаты показали, что VV116 не уступает паксловиду (нематовиру/ритонавиру) по продолжительности клинического выздоровления и вызывает меньше побочных эффектов.

Источник изображения: NEJM

Медианное время восстановления составило 4 дня, частота побочных эффектов — 67,4%.

VV116 — это пероральный нуклеозидный препарат против нового коронавируса (SARS-CoV-2), разработанный в сотрудничестве с компаниями Junsit и Wang Shan Wang Shui, и являющийся ингибитором RdRp вместе с ремдесивиром компании Gilead, молнупиравиром компании Merck Sharp & Dohme и азелвудином компании Real Biologics.

В 2021 году в Узбекистане было завершено II фаза клинического исследования препарата VV116. Результаты исследования показали, что группа пациентов, получавших VV116, смогла добиться более выраженного улучшения клинических симптомов и значительно снизить риск прогрессирования до критической формы и смерти по сравнению с контрольной группой. На основании положительных результатов данного исследования, препарат VV116 был одобрен в Узбекистане для лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой COVID-19 и стал первым новым пероральным коронарным препаратом, одобренным для продажи за рубежом, в Китае [1].

Данное клиническое исследование III фазы[2] (NCT05341609), проведенное под руководством профессора Чжао Жэня из больницы «Жуйцзинь» в Шанхае, профессора Гаоюаня из больницы «Жуйцзинь» в Шанхае и академика Нина Гуана из больницы «Жуйцзинь» в Шанхае, было завершено во время вспышки, вызванной вариантом вируса Омикрон (B.1.1.529) с марта по май в Шанхае. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности вакцины VV116 в сравнении с вакциной «Паксловид» для раннего лечения пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности вакцины VV116 в сравнении с вакциной «Паксловид» для раннего лечения пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19.

Источник изображения: Ссылка 2

Многоцентровое, слепое для наблюдателей, рандомизированное контролируемое исследование с участием 822 взрослых пациентов с COVID-19 с высоким риском прогрессирования и лёгкими или умеренными симптомами было проведено с 4 апреля по 2 мая 2022 года для оценки соответствия участников исследования семи больниц Шанхая, Китай. В конечном итоге 771 участник получил либо VV116 (384, 600 мг каждые 12 часов в первый день и 300 мг каждые 12 часов со 2-го по 5-й день), либо Paxovid (387, 300 мг ниматувира + 100 мг ритонавира каждые 12 часов в течение 5 дней) в качестве перорального препарата.

Результаты данного клинического исследования показали, что раннее лечение препаратом VV116 легкой и средней степени тяжести COVID-19 достигло первичной конечной точки (времени до устойчивого клинического выздоровления), предсказанной клиническим протоколом: медиана времени до клинического выздоровления составила 4 дня в группе VV116 и 5 дней в группе Paxlovid (коэффициент риска 1,17; 95% ДИ: 1,02–1,36; нижний предел >0,8).

Поддержание времени клинического восстановления

Первичные и вторичные конечные точки эффективности (комплексный анализ популяции)

Источник изображения: Ссылка 2

Что касается безопасности, у участников, получавших VV116, было зарегистрировано меньше побочных эффектов (67,4%), чем у участников, получавших Паксловид (77,3%), в течение 28 дней наблюдения, а частота побочных эффектов 3/4 степени была ниже для VV116 (2,6%), чем для Паксловида (5,7%).

Неблагоприятные события (безопасные люди)

Источник изображения: Ссылка 2

Споры и вопросы

23 мая 2022 года компания Juniper сообщила, что регистрационное клиническое исследование фазы III по применению VV116 в сравнении с PAXLOVID для раннего лечения легкой и средней степени тяжести COVID-19 (NCT05341609) достигло своей основной конечной точки исследования.

Источник изображения: Ссылка 1

На момент отсутствия подробностей исследования споры вокруг фазы III были двоякими: во-первых, это было простое слепое исследование, и в отсутствие плацебо-контроля существовали опасения, что будет сложно оценить препарат полностью объективно; во-вторых, возникали вопросы относительно клинических конечных точек.

Критериями клинического включения в исследование для исследования «Можжевельник» являются: (i) положительный результат нового коронного теста, (ii) один или несколько лёгких или умеренных симптомов COVID-19 и (iii) пациенты с высоким риском тяжёлого течения COVID-19, включая летальный исход. Однако единственной первичной клинической конечной точкой является «время до достижения устойчивого клинического выздоровления».

Незадолго до объявления, 14 мая, компания Juniper пересмотрела клинические конечные точки, удалив одну из первичных клинических конечных точек — «долю конверсий в серьезное заболевание или смерть» [3].

Источник изображения: Ссылка 1

Эти два основных спорных момента также были подробно рассмотрены в опубликованном исследовании.

Из-за внезапной вспышки заболевания, вызванного Омикроном, производство таблеток плацебо для Паксловида не было завершено к началу исследования, поэтому исследователи не смогли провести его по двойному слепому, двойному плацебо-дизайну. Что касается простого слепого подхода к клиническому исследованию, компания Juniper заявила, что протокол был разработан после согласования с регулирующими органами, и что простой слепой подход означает, что ни исследователь (включая оценщика конечной точки исследования), ни спонсор не будут знать о конкретном терапевтическом распределении препарата до тех пор, пока окончательная база данных не будет закрыта по окончании исследования.

На момент проведения окончательного анализа ни один из участников исследования не испытал смерти или прогрессирования до тяжелого случая COVID-19, поэтому нельзя сделать никаких выводов об эффективности VV116 в предотвращении прогрессирования до тяжелого или критического COVID-19 или смерти. Данные показали, что расчетное медианное время от рандомизации до устойчивой регрессии целевых симптомов, связанных с COVID-19, составило 7 дней (95% ДИ, 7-8) в обеих группах (коэффициент риска, 1,06; 95% ДИ, 0,91-1,22) [2]. Нетрудно объяснить, почему первичная конечная точка «скорость перехода в тяжелое заболевание или смерть», которая изначально была установлена ​​до окончания исследования, была удалена.

18 мая 2022 года в журнале Emerging Microbes & Infections были опубликованы результаты первого клинического исследования VV116 у пациентов, инфицированных вариантом Омикрон [4], открытого проспективного когортного исследования с участием 136 госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом.

Данные исследования показали, что у пациентов с инфекцией Омикрон, принимавших VV116 в течение 5 дней после первого положительного теста на нуклеиновые кислоты, время до регрессии нуклеиновых кислот составило 8,56 дня, что меньше, чем 11,13 дня в контрольной группе. Введение VV116 симптоматическим пациентам в течение периода данного исследования (2–10 дней после первого положительного теста на нуклеиновые кислоты) сократило время до регрессии нуклеиновых кислот у всех пациентов. Что касается безопасности препарата, в группе лечения VV116 не наблюдалось серьёзных побочных эффектов.

Источник изображения: Ссылка 4

В настоящее время проводятся три клинических исследования препарата VV116, два из которых – исследования III фазы при лёгкой и средней степени тяжести COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Другое исследование при лёгкой и тяжёлой форме COVID-19 – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы (NCT05279235), целью которого является оценка эффективности и безопасности препарата VV116 по сравнению со стандартной терапией. Согласно заявлению Juniper, первый пациент был зачислен в исследование и получил дозу препарата в марте 2022 года.

Источник изображения: clinicaltrials.gov

Ссылки：

[1] Junshi Biotech: Объявление о главной конечной точке зарегистрированного клинического исследования фазы III по сравнению с PAXLOVID для раннего лечения легкой и средней степени тяжести COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Энси Ма, Цзинвэнь Ай, И Чжан, Цзяньмин Чжэн, Сяоган Гао, Цзюньмин Сюй, Хао Инь, Чжирэнь Фу, Хао Син, Ли Ли, Лиин Сунь, Хэй Хуан, Цюаньбао Чжан, Линьлинь Сюй, Яньтин Цзинь, Руй Чен, Гоюэ Лв, Чжицзюнь Чжу, Вэньхун Чжан, Чжэнсинь Ван. (2022)Профиль инфекций Omicron и статус вакцинации среди 1881 реципиента трансплантата печени: многоцентровая ретроспективная когорта. Новые микробы и инфекции 11:1, страницы 2636-2644.