Данные фазы III нового перорального препарата китайской короны в NEJM показывают эффективность, не уступающую Паксловиду

Ранним утром 29 декабря NEJM опубликовал в сети новое клиническое исследование фазы III нового китайского коронавируса VV116. Результаты показали, что VV116 не хуже, чем Paxlovid (нематовир/ритонавир) с точки зрения продолжительности клинического выздоровления и имеет меньше побочных эффектов.

Источник изображения: NEJM

Медианное время восстановления 4 дня, частота побочных эффектов 67,4%

VV116 — пероральный нуклеозидный препарат против нового коронавируса (SARS-CoV-2), разработанный в сотрудничестве с Junsit и Wang Shan Wang Shui, и являющийся ингибитором RdRp вместе с ремдесивиром компании Gilead, молнупиравиром компании Merck Sharp & Dohme и азелвудином компании Real Biologics.

В 2021 году в Узбекистане была завершена фаза II клинического испытания VV116. Результаты исследования показали, что группа VV116 могла лучше улучшить клинические симптомы и значительно снизить риск прогрессирования до критической формы и смерти по сравнению с контрольной группой. На основании положительных результатов этого испытания VV116 был одобрен в Узбекистане для лечения пациентов с умеренной и тяжелой формой COVID-19 и стал первым новым пероральным коронарным препаратом, одобренным для продажи за рубежом в Китае [1].

Это клиническое исследование фазы III[2] (NCT05341609), проведенное под руководством профессора Чжао Жэня из больницы Шанхай Жуйцзинь, профессора Гаоюаня из больницы Шанхай Жэньцзи и академика Нина Гуана из больницы Шанхай Жуйцзинь, было завершено во время вспышки, вызванной вариантом Омикрон (B.1.1.529) с марта по май в Шанхае, с целью оценки эффективности и безопасности VV116 по сравнению с пакловидом для раннего лечения пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19. Целью была оценка эффективности и безопасности VV116 по сравнению с пакловидом для раннего лечения пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19.

Источник изображения: Ссылка 2

Многоцентровое, слепое для наблюдателя, рандомизированное, контролируемое исследование 822 взрослых пациентов с COVID-19 с высоким риском прогрессирования и с легкими или умеренными симптомами было проведено в период с 4 апреля по 2 мая 2022 года для оценки соответствия участников из семи больниц в Шанхае, Китай. В конечном итоге 771 участник получил либо VV116 (384, 600 мг каждые 12 часов в первый день и 300 мг каждые 12 часов в дни 2-5), либо Paxovid (387, 300 мг ниматувира + 100 мг ритонавира каждые 12 часов в течение 5 дней) в качестве перорального препарата.

Результаты данного клинического исследования показали, что раннее лечение с помощью VV116 легкой и средней степени тяжести COVID-19 достигло первичной конечной точки (время до устойчивого клинического выздоровления), предсказанной клиническим протоколом: медиана времени до клинического выздоровления составила 4 дня в группе VV116 и 5 дней в группе Paxlovid (коэффициент риска 1,17; 95% ДИ: 1,02–1,36; нижний предел >0,8).

Поддержание времени клинического восстановления

Первичные и вторичные конечные точки эффективности (комплексный анализ популяции)

Источник изображения: Ссылка 2

Что касается безопасности, то участники, получавшие VV116, сообщили о меньшем количестве нежелательных явлений (67,4%), чем те, кто получал Паксловид (77,3%), в течение 28 дней наблюдения, а частота нежелательных явлений 3/4 степени была ниже для VV116 (2,6%), чем для Паксловида (5,7%).

Неблагоприятные события (безопасные люди)

Источник изображения: Ссылка 2

Споры и вопросы

23 мая 2022 года компания Juniper сообщила, что регистрационное клиническое исследование фазы III по сравнению с препаратом ПАКСЛОВИД для раннего лечения легкой и средней степени тяжести COVID-19 (NCT05341609) достигло своей основной конечной точки.

Источник изображения: Ссылка 1

В то время, когда подробности исследования отсутствовали, споры вокруг исследования фазы III были двоякими: во-первых, это было простое слепое исследование, и в отсутствие плацебо-контроля существовали опасения, что будет сложно оценить препарат полностью объективно; во-вторых, возникали вопросы относительно клинических конечных точек.

Критерии клинического включения для Juniper: (i) положительные результаты нового коронного теста, (ii) один или несколько легких или умеренных симптомов COVID-19 и (iii) пациенты с высоким риском тяжелого течения COVID-19, включая смерть. Однако единственной первичной клинической конечной точкой является «время до устойчивого клинического выздоровления».

Незадолго до объявления, 14 мая, компания Juniper пересмотрела клинические конечные точки, удалив одну из первичных клинических конечных точек — «долю конверсий в серьезное заболевание или смерть» [3].

Источник изображения: Ссылка 1

Эти два основных спорных момента также были подробно рассмотрены в опубликованном исследовании.

Из-за внезапной вспышки Omicron производство таблеток плацебо для Paxlovid не было завершено до начала испытания, и поэтому исследователи не смогли провести это испытание с использованием двойного слепого, двойного макетного дизайна. Что касается аспекта простого слепого клинического испытания, Juniper заявила, что протокол был проведен после общения с регулирующими органами и что простой слепой дизайн означает, что ни исследователь (включая оценщика конечной точки исследования), ни спонсор не будут знать конкретное распределение терапевтических препаратов до тех пор, пока окончательная база данных не будет закрыта в конце исследования.

До момента окончательного анализа ни один из участников испытания не пережил смерть или прогрессирование до тяжелого события Covid-19, поэтому нельзя сделать никаких выводов об эффективности VV116 в предотвращении прогрессирования до тяжелого или критического Covid-19 или смерти. Данные показали, что предполагаемое медианное время от рандомизации до устойчивой регрессии целевых симптомов, связанных с Covid-19, составило 7 дней (95% ДИ, 7–8) в обеих группах (коэффициент риска 1,06; 95% ДИ, 0,91–1,22) [2]. Нетрудно объяснить, почему первичная конечная точка «скорость перехода в тяжелое заболевание или смерть», которая изначально была установлена ​​до окончания испытания, была удалена.

18 мая 2022 года журнал Emerging Microbes & Infections опубликовал результаты первого клинического испытания VV116 у пациентов, инфицированных штаммом Омикрон [4], открытого проспективного когортного исследования с участием 136 пациентов с подтвержденным диагнозом.

Данные исследования показали, что у пациентов с инфекцией Омикрон, которые использовали VV116 в течение 5 дней после первого положительного теста на нуклеиновую кислоту, время до регрессии нуклеиновой кислоты составило 8,56 дня, что меньше, чем 11,13 дня в контрольной группе. Введение VV116 симптоматическим пациентам в течение периода этого исследования (2–10 дней после первого положительного теста на нуклеиновую кислоту) сократило время до регрессии нуклеиновой кислоты у всех пациентов. С точки зрения безопасности препарата, в группе лечения VV116 не наблюдалось серьезных побочных эффектов.

Источник изображения: Ссылка 4

В настоящее время проводятся три клинических испытания VV116, два из которых являются исследованиями фазы III для легкой и средней степени тяжести COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Другое исследование для умеренной и тяжелой степени тяжести COVID-19 является международным многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым клиническим исследованием фазы III (NCT05279235) для оценки эффективности и безопасности VV116 по сравнению со стандартным лечением. Согласно объявлению Juniper, первый пациент был включен в исследование и получил дозу в марте 2022 года.

Источник изображения:clinicaltrials.gov

Ссылки：

[1]Junshi Biotech: Объявление о главной конечной точке зарегистрированного клинического исследования фазы III VV116 в сравнении с PAXLOVID для раннего лечения легкой и средней степени тяжести COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Энси Ма, Цзинвэнь Ай, И Чжан, Цзяньмин Чжэн, Сяоган Гао, Цзюньмин Сюй, Хао Инь, Чжирэнь Фу, Хао Син, Ли Ли, Лиин Сунь, Хэй Хуан, Цюаньбао Чжан, Линьлинь Сюй, Яньтин Цзинь, Руй Чен, Гоюэ Лв, Чжицзюнь Чжу, Вэньхун Чжан, Чжэнсинь Ван. (2022)Профиль инфекций Omicron и статус вакцинации среди 1881 реципиента трансплантата печени: многоцентровая ретроспективная когорта. Новые микробы и инфекции 11:1, страницы 2636-2644.