中文网站
Недавно в журнале JAMA Oncology (IF 33.012) были опубликованы важные результаты исследования [1], проведенного группой профессоров Цай Го-рина из Онкологической больницы Фуданьского университета и Ван Цзин из больницы Жэньцзи Медицинской школы Шанхайского университета Цзяотун в сотрудничестве с журналом KUNYUAN BIOLOGY: «Раннее выявление молекулярной остаточной болезни и стратификация риска для колоректального рака I-III стадии с помощью метилирования циркулирующей опухолевой ДНК и стратификации риска». Это исследование является первым в мире многоцентровым исследованием, в котором технология мультигенного метилирования циркулирующей опухолевой ДНК на основе ПЦР применяется для прогнозирования и мониторинга рецидивов колоректального рака, предоставляя более экономичный технический подход и решение по сравнению с существующими методами обнаружения MRD. Ожидается, что это значительно улучшит клиническое использование прогнозирования и мониторинга рецидивов колоректального рака, а также существенно повысит выживаемость и качество жизни пациентов. Исследование также получило высокую оценку журнала и его редакторов и было включено в список ключевых рекомендательных работ в этом номере, а профессор Хуан Руис-Баньобре из Испании и профессор Аджай Гоэль из США были приглашены для его рецензирования. Об исследовании также сообщило GenomeWeb, ведущее биомедицинское издание в США.
Колоректальный рак (КРР) — распространенная злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта в Китае. По данным Международного агентства по исследованию рака (IARC) за 2020 год, в Китае было зарегистрировано 555 000 новых случаев, что составляет около 1/3 от мирового показателя, при этом заболеваемость поднялась на второе место среди распространенных видов рака в Китае; 286 000 смертей составили около 1/3 от мирового показателя, что ставит рак на пятое место среди наиболее распространенных причин смерти от рака в Китае. Следует отметить, что среди диагностированных пациентов стадии TNM I, II, III и IV составляют 18,6%, 42,5%, 30,7% и 8,2% соответственно. Более 80% пациентов находятся на средней и поздней стадиях, и у 44% из них наблюдаются одновременные или гетерохронные отдаленные метастазы в печень и легкие, что серьезно влияет на продолжительность жизни, угрожает здоровью населения и создает значительную социальную и экономическую нагрузку. Согласно статистике Национального онкологического центра, средний ежегодный прирост стоимости лечения колоректального рака в Китае составляет от 6,9% до 9,2%, а личные расходы пациентов на здравоохранение в течение года после постановки диагноза могут составлять до 60% семейного дохода. Онкологические больные страдают от болезни и испытывают огромное экономическое давление [2].
Девяносто процентов очагов колоректального рака можно удалить хирургическим путем, и чем раньше обнаружена опухоль, тем выше пятилетняя выживаемость после радикальной хирургической резекции, однако общая частота рецидивов после радикальной резекции все еще составляет около 30%. Пятилетняя выживаемость при колоректальном раке в китайской популяции составляет 90,1%, 72,6%, 53,8% и 10,4% для стадий I, II, III и IV соответственно.
Минимальная остаточная болезнь (МОБ) является основной причиной рецидива опухоли после радикального лечения. В последние годы технологии обнаружения МОБ при солидных опухолях быстро развиваются, и ряд масштабных наблюдательных и интервенционных исследований подтвердили, что послеоперационный статус МОБ может указывать на риск послеоперационного рецидива колоректального рака. Тестирование циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) имеет преимущества неинвазивности, простоты, быстроты, высокой доступности образцов и преодоления гетерогенности опухоли.
В рекомендациях NCCN США по раку толстой кишки и в рекомендациях CSCO Китая по колоректальному раку указано, что для определения риска послеоперационного рецидива и выбора адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки тестирование циркулирующей ДНК (ctDNA) может предоставить прогностическую и предиктивную информацию, которая поможет в принятии решений об адъювантном лечении пациентов со II или III стадией рака толстой кишки. Однако большинство существующих исследований сосредоточено на мутациях ctDNA, основанных на технологии высокопроизводительного секвенирования (NGS), которая имеет сложный процесс, длительное время выполнения и высокую стоимость [3], с небольшим недостатком обобщаемости и низкой распространенностью среди онкологических пациентов.
В случае пациентов с колоректальным раком III стадии динамический мониторинг циркулирующей ДНК на основе NGS обходится до 10 000 долларов за один визит и требует периода ожидания до двух недель. С помощью многогенного теста на метилирование ColonAiQ®, используемого в данном исследовании, пациенты могут пройти динамический мониторинг циркулирующей ДНК за десятую часть этой стоимости и получить отчет всего за два дня.
Согласно данным о 560 000 новых случаях колоректального рака в Китае ежегодно, клинические пациенты, в основном со стадией II-III колоректального рака (около 70%), испытывают острую потребность в динамическом мониторинге, поэтому объем рынка динамического мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) при колоректальном раке ежегодно достигает миллионов человек.
Как видно, результаты исследования имеют важное научное и практическое значение. В ходе масштабных проспективных клинических исследований было подтверждено, что технология мультигенного метилирования циркулирующей ДНК (цДНК) крови на основе ПЦР может быть использована для прогнозирования и мониторинга рецидивов колоректального рака с высокой чувствительностью, оперативностью и экономической эффективностью, что позволит улучшить качество персонализированной медицины и принести пользу большему числу онкологических пациентов. Исследование основано на ColonAiQ®, мультигенном тесте на метилирование для диагностики колоректального рака, разработанном KUNY, клиническая ценность которого для раннего скрининга и диагностики была подтверждена в ходе централизованного клинического исследования.
Журнал «Гастроэнтерология» (IF33.88), ведущий международный журнал в области заболеваний желудочно-кишечного тракта в 2021 году, опубликовал результаты многоцентрового исследования, проведенного совместно с компанией KUNYAN Biological в больнице Чжуншань Фуданьского университета, Онкологической больнице Фуданьского университета и других авторитетных медицинских учреждениях. Исследование подтвердило превосходные показатели ColonAiQ® ChangAiQ® в раннем скрининге и ранней диагностике колоректального рака, а также впервые рассмотрело потенциальное применение этого препарата в мониторинге прогноза колоректального рака.
Для дальнейшего подтверждения клинического применения метилирования циркулирующей опухолевой ДНК (цОДНК) в стратификации риска, принятии решений о лечении и раннем мониторинге рецидивов при колоректальном раке I-III стадии, исследовательская группа включила в исследование 299 пациентов с колоректальным раком I-III стадии, перенесших радикальную операцию, и взяла образцы крови на каждом этапе последующего наблюдения (с интервалом в три месяца): за неделю до операции, через месяц после операции и в ходе послеоперационной адъювантной терапии для динамического анализа цОДНК в крови.
Во-первых, было установлено, что тестирование циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) может прогнозировать риск рецидива у пациентов с колоректальным раком на ранних стадиях, как до операции, так и в раннем послеоперационном периоде. У пациентов с положительным результатом теста на ctDNA вероятность послеоперационного рецидива была выше, чем у пациентов с отрицательным результатом (22,0% > 4,7%). Раннее послеоперационное тестирование на ctDNA также прогнозировало риск рецидива: через месяц после радикальной резекции у пациентов с положительным результатом теста на ctDNA вероятность рецидива была в 17,5 раз выше, чем у пациентов с отрицательным результатом; команда также обнаружила, что комбинированное тестирование на ctDNA и CEA немного улучшило показатели выявления рецидива (AUC=0,849), но разница не была значительной по сравнению с тестированием только на ctDNA (AUC=0,839).
Клиническая стадия в сочетании с факторами риска в настоящее время является основной основой для стратификации риска у онкологических больных, и в нынешней парадигме большое количество пациентов по-прежнему имеют рецидивы [4], и существует острая необходимость в более совершенных инструментах стратификации, поскольку в клинической практике сосуществуют избыточное и недостаточное лечение. Исходя из этого, группа исследователей классифицировала пациентов с колоректальным раком III стадии на различные подгруппы на основе оценки клинического риска рецидива (высокий риск (T4/N2) и низкий риск (T1-3N1)) и периода адъювантной терапии (3/6 месяцев). Анализ показал, что у пациентов в подгруппе высокого риска с положительным результатом на циркулирующую ДНК наблюдалась более низкая частота рецидивов при шестимесячном курсе адъювантной терапии; в подгруппе низкого риска с положительным результатом на циркулирующую ДНК не было существенной разницы между циклом адъювантной терапии и исходами лечения пациентов; При этом у пациентов с отрицательным результатом анализа на циркулирующую ДНК (ctDNA) наблюдался значительно лучший прогноз, чем у пациентов с положительным результатом, и более длительный период безрецидивного течения заболевания после операции; у пациентов с колоректальным раком I стадии и низкой степени риска II стадии рецидива заболевания в течение двух лет не наблюдалось; следовательно, ожидается, что интеграция анализа на циркулирующую ДНК с клиническими характеристиками позволит дополнительно оптимизировать стратификацию риска и лучше прогнозировать рецидив.
Рисунок 1. Анализ циркулирующей ДНК плазмы крови в пункте POM1 для раннего выявления рецидива колоректального рака.
Дальнейшие результаты динамического тестирования циркулирующей опухолевой ДНК (цОДНК) показали, что риск рецидива был значительно выше у пациентов с положительным результатом динамического тестирования цОДНК, чем у пациентов с отрицательным результатом на этапе мониторинга рецидива заболевания после окончательного лечения (после радикальной операции + адъювантной терапии) (рис. 3ACD), и что цОДНК может указывать на рецидив опухоли на 20 месяцев раньше, чем визуализация (рис. 3B), предоставляя возможность раннего выявления рецидива заболевания и своевременного вмешательства.
Рисунок 2. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) на основе продольного когортного исследования для выявления рецидива колоректального рака.
«Большое количество исследований в области трансляционной медицины при раке толстой кишки занимает ведущее место в этой дисциплине, особенно тестирование минимальной остаточной болезни на основе циркулирующей ДНК (ctDNA) демонстрирует большой потенциал для улучшения послеоперационного ведения пациентов с раком толстой кишки, позволяя стратифицировать риск рецидива, принимать решения о лечении и осуществлять ранний мониторинг рецидивов».
Преимущество выбора метилирования ДНК в качестве нового маркера минимальной остаточной болезни (МОБ) по сравнению с обнаружением мутаций заключается в том, что он не требует полногеномного секвенирования опухолевых тканей, непосредственно используется для анализа крови и позволяет избежать ложноположительных результатов, обусловленных обнаружением соматических мутаций, происходящих из нормальных тканей, доброкачественных заболеваний и клонального гемопоэза.
Данное исследование и другие аналогичные исследования подтверждают, что тестирование минимальной остаточной болезни (МОБ) на основе циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) является наиболее важным независимым фактором риска рецидива колоректального рака I-III стадии и может использоваться для принятия решений о лечении, включая «усиление» и «снижение» уровня адъювантной терапии. МОБ является наиболее важным независимым фактором риска рецидива после операции при колоректальном раке I-III стадии.
Область минимальной остаточной болезни (МОБ) быстро развивается, появляется все больше инновационных, высокочувствительных и специфических анализов, основанных на эпигенетике (метилирование ДНК и фрагментомика) и геномике (сверхглубокое таргетное секвенирование или полногеномное секвенирование). Мы ожидаем, что ColonAiQ® продолжит организовывать крупномасштабные клинические исследования и может стать новым индикатором тестирования МОБ, сочетающим в себе доступность, высокую эффективность и доступную цену, и сможет широко использоваться в рутинной клинической практике.
Ссылки
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Раннее выявление остаточной молекулярной болезни и стратификация риска колоректального рака I-III стадии с помощью метилирования циркулирующей опухолевой ДНК. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] «Бремя колоректального рака в китайской популяции: изменилось ли оно за последние годы?», Китайский журнал эпидемиологии, том 41, № 10, октябрь 2020 г.
[3] Таразона Н., Гимено-Вальенте Ф., Гамбарделла В. и др. Целенаправленное секвенирование следующего поколения циркулирующей опухолевой ДНК для отслеживания минимальной остаточной болезни при локализованном раке толстой кишки. Ann Oncol. 1 ноября 2019 г.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Усовершенствование адъювантной терапии неметастатического рака толстой кишки: новые стандарты и перспективы. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Дата публикации: 28 апреля 2023 г.
Настройки конфиденциальности